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國產疫苗的緊急授權標準跟流程有沒有問題?|白目觀點

即將進入2021年下半年,武漢肺炎的疫情,對臺灣來說才剛開始。

6月10日下午,國產疫苗之一的高端,公布疫苗解盲成果,並未出現嚴重不良反應,血清陽轉率不分年齡層達99.8% (聯亞則預計6月底揭曉)。

接下來,高端將盡速把二期臨床試驗的相關數據與文件,送交主管機關,申請緊急使用授權審查(Emergency Use Authorization, EUA),為看不見盡頭的防疫生活帶來一線曙光(註)。

一般來說,疫苗研發過程大致可分「臨床前試驗」和「臨床試驗」二階段;後者再分三期,會依試驗需求,逐漸擴大收案人數(註二)。

但為因應疫苗的急迫需求,各國主管機關都很期望在符合科學精神的前提下,透過法規設計與實際運作,加速疫苗審查,無須跑完整個三期,就能及早施打疫苗。

對近日的台灣更是如此。就在高端解盲公布前8小時,衛生福利部食品藥物管理署即正式公告「COVID-19疫苗EUA審查標準」;由於國產藥廠目前僅進行了擴大二期的臨床試驗,如何在這階段就能評估疫苗是否有效,即為爭議焦點。

否定說(下稱成規派)認為:疫苗審查原則必須按部就班完成三期,如果要緊急授權就要按照歐美既有程序,至少要等到三期的期中報告出來才能作。

肯定說(下稱時效派)則表示:二期解盲成功就有機會緊急授權,用目前新發展的方式來取代傳統人體實驗也有一定科學根據,完成三期試驗不但執行困難也緩不濟急。

而緊急授權的標準成為爭議的關鍵在於:臺灣將有別許多國家,打算僅在二期臨床試驗出來後,就開始判斷是否給予緊急授權;此外,標準形成的流程,也不夠明確,少了許多與社會溝通及開放檢視的空間

這樣的局勢發展到最後,也讓網路輿論(炒股、卡外國疫苗等等)搶走了專業判斷的主戰場;疫苗的授權審查,一秒變為全民對政府的「信任」審查。

以下,本文將簡要介紹緊急使用授權的概念,整理疫苗緊急授權的爭議,檢視流程是否足夠嚴謹,並說明目前各方累積的改善建議(改善建議見文末附錄)。

什麼是緊急使用授權?

所謂緊急使用授權,就是當面臨嚴重疾病等緊急公衛狀態,由政府緊急核准使用某些藥物的流程(相對地,當前述緊急公衛情況消失或引進的藥物有問題,授權即應廢止)。

本來,藥物應該要先向衛生福利部申請查驗登記,經核准發給許可證之後,才能製造或輸入。但緊急授權的目的既在滿足突如其來的公衛需求,也就會在諮詢學者專家,並評估利大於弊之後,馬上開放相關藥物給民眾使用。

具體來說,根據《藥事法》規,衛福部可以在下面兩種情況,作出緊急授權:

  1.     預防、診治危及生命或嚴重失能的疾病,且國內尚無適當藥物或合適替代療法。
  2.     因應緊急公共衛生情事的需要。

最後,為了讓行政機關有SOP可以秉公處理,前述《藥事法》規定也就授權衛生福利部制定《特定藥物專案核准製造及輸入辦法 》,以便處理後續具體的核准流程(像是專案核准的申請條件、審查程序、核准基準等)。

緊急授權的標準與流程有何爭議

(一)決定標準是否過於寬鬆?

1. 實際做法

簡單來說,目前衛福部食藥署採取的緊急授權標準,尤其是「療效評估」,將在二期臨床實驗的基礎上,採免疫橋接(immuno-bridging)方式判斷。換言之,先衡量國產疫苗產生的中和抗體(這又是什麼?請見中研院的白話說明),經過一定公式換算,看看是否與之前國人已接種的疫苗(經他國核准EUA者)相當;如果相當,就能證明國產疫苗是有療效的(註三)。

粗略來說,就是拿已上市的國際疫苗廠牌相比(根據食藥署前述公告,打算拿 AZ 跟國產疫苗對比),若新疫苗的抗體程度相近或優於已上市的疫苗,那就可以認定國產疫苗具有保護力。

如同財團法人醫藥品查驗中心表示:這種設計的基本原則是,在確立某個群體臨床保護力的條件下,基於疫苗作用機轉相同,利用免疫橋接的方式進行比較。若比較不同群體間,疫苗所誘發的抗體反應程度相當,則原本已確立的保護力,可藉此橋接到新使用群體,並透過科學、合理的檢驗方法,來確保檢驗值是「可比較且準確」。

2. 爭論

而疫苗之間到底可不可以這樣超級比一比,在本文書寫當下,醫學上仍未有終局定論。

(1)時效派

本派認為,在疫情爆發的緊急情況下,應採取權宜措施,不過還是該基於科學論證來通過緊急使用授權。他們主張,中和抗體效價可以作為判斷是否具足夠保護力的替代指標。

典型看法像是,擔任疫情指揮中心專家諮詢小組委員的李秉穎受聯合報訪問指出:「要等第三期,無視於台灣現在緊急的疫情。世界衛生組織(WHO)為何要開會想要訂保護性抗體標準,就是要讓世界各國疫苗廠有規則可遵循。」

(2)成規派

本派認為,醫療史上「理論上有效、初期人體試驗有效,但大規模臨床試驗發現是無效或有害」數不勝數,再具有吸引力的理論,還是需要大規模臨床試驗加以驗證,這才是近代實證醫學的精神。

這樣看法如同〈國產疫苗緊急使用授權爭議與因應路徑〉,引述台大醫院臨床試驗中心主任陳建煒的意見認為:「從 2020 年底至今,先進國家及 WHO 核准緊急使用的新冠肺炎疫苗,都是用三期試驗的期中分析數據、實證支持可預防臨床疾病為基準(註四),台灣要用更寬鬆的標準,來給國產疫苗緊急授權不是不可以,但應該清楚說明,我們核准的標準是什麼?不同專家對於這課題有不同意見,公開透明才能取得科學社群的信任。」

3. 小結

食藥署直到近日才公布準則,媒體「報導者」認為:主要是因為之前一直期待今年5月26日WHO專家會議中,討論的「疫苗保護力關聯」,能建立出全球公認的抗體保護力(Correlates of Protection, COP)標準──即把國際「中和抗體」標準做出來,抗體達到標準就能證明有效,讓後面開發的疫苗廠就不需要第三期臨床試驗,只要比對COP,如此便可解決台灣EUA標準設計的困難。

該報導進一步指出,但這場會議只是WHO持續進行的網路研討會之一,還在意見交流和蒐集中,並非決策會議,讓食藥署訂定指標也頓失依據。

不過,醫藥品查驗中心在〈國產COVID-19疫苗臨床研發及試驗設計之法規科學考量〉一文,針對「不同平台的疫苗是否可以執行免疫橋接試驗」也指出:各國做法不同,也有持保留看法,但英國法規單位則已核可這種試驗。

報導者也表示:除歐盟外,韓國也很積極,《韓國中央日報》就報導,韓國政府在5月底放寬三期試驗規定,如果候選疫苗可以達到與相比的上市疫苗相似程度的抗體,就能通過三期試驗。

總的來說,世界各國對於COVID-19疫苗保護力的替代標準暫且沒有共識,但仍有國家躍躍欲試;最終食藥署要採取何種比較基準,在這個時間點上,不能說有絕對的是與非。

台大醫院臨床試驗中心主任陳建煒受報導者訪問解釋:「一個主權獨立的國家,政府是對自己的人民負責,我們當然可以用自己的準則,但是國際準則是透明的,台灣準則與國際準則有一樣嗎?這個是可以受公評的。」

因此,也有醫界提出相對折衷的建議:緊急授權審查除需符合食藥署所訂標準外,也需要繳交第三期臨床試驗計畫書,審查通過、開始執行,才在「一定期限(如兩年)」內准許暫時使用,期限到後再審查第三期結果,決定是否正式核准上市。

(二)流程不明是否為問題起源?

1.  行政程序如何影響實質決定?

如同日本學者南博方所言,在種種職權及人事配備下,行政本來就是巨大的生物體,而既屬生物體,則必然具備渴望自由,討厭受拘束的傾向;於是我們不僅可以透過種種規範,約束行政活動的具體內容,也可設計許多程序規定,引導行政落實相關法令。

於是,我們設計一定行政程序,協助機關於管制過程中,獲取資訊、發現真實,進而選擇盡可能正確的決定。比方說,有關疫苗的效力檢測,價值觀十分多元,即有必要在行政機關的決策過程中,廣納不同想法的學者專家參與,並盡可能將決策過程透明化。

如此,也才能充分調和各種想法的優缺點,避免疫情防治淪為全有全無之「零和遊戲」,進一步強化人民對於政府最終決定的「監督」與「可接受性」,讓相關措施化為全民共識,降低不必要的對立,促成更多的攜手合作。

2. 緊急授權的流程哪裡有爭議?

(1)組成不明

食藥署在新聞稿指出:為研訂國內COVID-19疫苗緊急授權標準等議題,自2020年起邀請國內臨床、統計、藥毒理、製造研發及公衛等相關專業領域的專家學者召開數次專家會議,專家意見皆具有獨立性及專業性。

話雖如此,但食藥署在不同階段與哪些專家討論,卻從未公開名單。報導者團隊訪問食藥署署長吳秀梅,後者卻表示:「我也沒有注意欸(名單有沒有公布),因為本來委員就是幫我們審查、提供專業意見,這個都是很客觀的東西,如果公布了讓人家困擾,那有比較好嗎?」

換句話說,官方認為,這類專業審查過程和專家名單應予保密,才能讓專家沒有顧忌,可以在客觀公正的立場下,充分表達意見,以免承擔壓力而不能堅持專業性。

相反見解,就像前開報導者文中,陽明交大公衛所副教授雷文玫所指出:「必須建立其要件和『可問責性』,才能讓討論聚焦,針對證據力、甚至專家成員的檢視,否則怎麼可以授予行政機構這麼大的權限。」

(2)裁量權限極大

目前我國決定可不可以「緊急使用授權」的法律要件,僅有藥事法的寥寥數語:「為預防、診治危及生命或嚴重失能之疾病,且國內尚無適當藥物或合適替代療法,或因應緊急公共衛生情事之需要」。

雖然,藥事法也有授權給中央衛生主管機關制定《特定藥物專案核准製造及輸入辦法》,以便處理專案核准的細節。

但該辦法裡面,針對如何判斷「這是適合的療法,有辦法因應緊急需求」的問題,卻只要求申請人提出「完整治療計畫書、所需藥物數量及計算依據、藥物說明書,或完整預防或診治計畫書(如因應緊急公衛事態之申請目的,足以顯示利益大於風險)」等資料。

換句話說,前述判準似乎有些寬泛,要如何作為具體方針,有效拘束行政機關,在「標規與時效」之間選出最符合人民利益的疫苗?是否最後還是如同沒有指標存在,只能交諸主管機關的臨場決斷?

當這些條文賦予衛福部食藥署極大的決定空間,如同「國立陽明交通大學公共衛生研究所/法律與政策組」的聲明:在緊急授權AZ或Moderna等大廠進口疫苗上,或許尚無爭議,但面對接下來國產疫苗可否根據二期臨床試驗的結果獲得緊急授權?如何保障民眾用藥安全?單憑此些條文作為所有解方,顯然是捉襟見肘。

(3)廠商義務與違背處理不明

目前《特定藥物專案核准製造及輸入辦法》僅規定,經專案核准的製造者在一定期限內,應檢送專案核准藥物的安全或醫療效能評估報告,至於其他可能的配套措施:如上市後的安全監控措施、使用疫苗前對民眾有無說明義務(這是緊急使用授權的疫苗,可能會有什麼風險等等),又或違背前述要求的對應處理等,前述辦法都沒有完整的相應規定(註五)。

凱撒的歸凱撒,上帝的歸上帝

由於國際局勢困難、疫苗採購及供應鏈的不確定性,以國安角度而言,我們若能有自產自製的國產疫苗,將能避免全球國家陸續解封後,臺灣仍需靠鎖國來防疫的窘境。

但是,國產疫苗固然有其必要性,終究沒有人想打進去沒有保護力的東西。於是在有關保護力的替代指標,尚未有全球公認標準的前提下,到底要謹守成規,還是為了時效試試他國之前也有嘗試過的「免疫橋接」,目前仍爭論不休。

無論如何,如果政府決定令廠商可在三期執行過程中提出期中報告,將會使國產疫苗施打計畫繼續延長,如何解決疫苗短缺問題,政府也必須提出配套措施。

反之,政府若決定以二期報告作為國產疫苗緊急使用授權的依據,就要好好向民眾說明在科學上有何論理基礎,以致可以在多數國家未有共識之前,就給予這樣的緊急授權;這也是為了避免讓國產疫苗陷入炒股質疑、圖利廠商等泥淖,進而傷害疫情防治的公信力還有生技產業的未來。

比方說,國民黨智庫永續組召集人陳宜民即質疑:「食藥署公布標準之時機不當,當天下午高端要解盲,結果食藥署是當天上午公布,認為其中恐涉及為廠商量身打造,是不是食藥署有人先看到了解盲結果,才訂出這個標準?」

相對前述,陳建仁受訪則指出:「免疫橋接」運用也非史上頭一遭,過去就曾應用於B肝疫苗、HPV疫苗、流感疫苗等多種疫苗的藥證核發上,「今年疫苗EUA的時空背景,不同於去年,因為醫學界已累積很多新知識和新證據。」

最後,未來相關法規的修正,也是疫情緩和後不可輕易忘卻的事情。不能輕易忘卻當時我們卡在兩派爭執之中,是如何一邊掙扎、一邊求取共識,如果當時有足夠透明清楚的程序規範,是不是能隨著更清楚的決定流程來凝聚想法,減少不必要的爭議。而且有了足夠的法令,也才能命令廠商好好監控疫苗的安全性或副作用。

在保護國民的這條路上,專業的事情固然委由專家代替人民主持無疑,但政府仍有義務步步為營,預先用制度謹慎規劃各種風險的處理流程與標準,這才是民主法治國家應有的理想面貌。

(本次主筆|網站主編 王鼎棫)

*本專欄法白主筆室「白目觀點」,每週三晚上更新,給您滿滿時事觀點。

 

附錄:緊急授權的規定該如何完善?

以下整理自:國立陽明交通大學公共衛生研究所/法律與政策組的建議,即《強化防疫共同體:疫苗採購及生產等醫療緊急應對措施的法制整備,刻不容緩!》。

  1.     明確規範緊急授權的要件

為強化法律明確性,使主管機關審核時,有所依歸,可以參考歐盟立法例,要求應審酌當時可得之科學證據,評估藥品本身之效益大於其風險,且國內現有藥品無法滿足緊急醫療之需求,而藥品之於公共健康之利益大於等待其有效性資訊完備之風險,方得緊急授權。

  1.     期限

參考歐盟立法例,政府對疫苗廠緊急授權應設定期限為1年,必要時得申請展延。

如緊急公共衛生情事已不存在、已有完成查驗登記審查之藥品得以滿足需求、藥品經認定有安全或效能疑慮,或相對人未履行義務時,中央衛生主管機關亦得廢止該授權。另外,在授權期滿或廢止後,主管機關得命產品回收。

  1.     緊急授權相對人之義務,應於法律予以明確規定

除對醫事人員及藥品使用者的特定告知事項、產品銷售紀錄之作成、對產品進行安全監視等必要義務外,主管機關另得於緊急授權時,限制藥品之販賣或供應對象,或要求額外進行安全性及有效性研究等。

  1.     資訊公開

由於緊急授權生產或進口藥品並未經過完整查驗登記,資訊公開及民眾知情同意的權利,攸關風險管理的透明度,故明確規定緊急授權相關資訊的公開,使民眾得以知悉。

 

註:如同媒體「報導者」指出:「雖然高端二期解盲成功,但要拿到台灣EUA還要通過專家會議審查以及食藥署核可。聯亞則將在6月底進行解盲。其實,兩家本土藥廠無論有無拿到台灣EUA,原本就規畫要進行三期臨床試驗,爭取成為常規疫苗。高端表示,在二期試驗完成有了資料後,就能加速規劃,將會向歐洲藥品管理局申請為常規疫苗,並且尋求在歐盟或友邦國家進行第三期臨床試驗,以取得常規藥證與國際認證為目標;聯亞則已經在印度申請進行三期臨床試驗並獲核可。」

註二:簡言之,臨床前試驗階段,會努力研發疫苗,並配合動物實驗,觀察疫苗是否能讓動物產生良好抗體,驗證有效性。而到了臨床試驗階段,則會再分:

  1.     第一期:初探安全劑量、評估副作用。
  2.     第二期:小規模收案,測試疫苗效果與安全性,並找出最適合施打的劑量與時程。
  3.     第三期:大規模招收高風險地區的健康民眾,確認疫苗的有效性與安全性。

註三:詳細來說,食藥署公布作法如下:

  1.     安全性評估標準

所附臨床試驗報告需有接種試驗疫苗受試者至少3000人於接種最後一劑疫苗後至少追蹤1個月,且所有受試者於接種最後一劑疫苗後追蹤時間中位數至2個月的累積安全性資料,並須包含65歲以上特殊族群之試驗結果。

  1.     療效評估標準

針對療效評估部分,考量臺灣與美國疫情差異,難以直接在我國執行大規模疫苗療效驗證試驗,食藥署於年初即開始思考如何支持國產疫苗療效,為此,食藥署於第一批AZ疫苗在三月於國內開始接種時,委託部立醫院執行研究計畫,蒐集200位國人接種AZ疫苗之免疫原性結果作為外部對照組,並於五月初起陸續召開專家會議討論,研商以免疫橋接(immuno-bridging)方式,採用免疫原性(中和抗體)作為替代療效指標,衡量國產疫苗誘發產生的免疫原性結果是否與國人接種國外已核准EUA的疫苗相當,作為支持國產疫苗療效的佐證。國產疫苗第二期臨床試驗所得中和抗體效價必須證明不劣於AZ疫苗。國產疫苗和AZ疫苗所有檢體皆由同一個實驗室採用相同方式檢驗,檢驗方法亦以國際標準品共同標定。

註四:如同學者劉宏恩去年投書指出:像是美國食品藥物管理局(Food and Drug Administration, FDA)要求廠商必須進行到第三期臨床試驗做期中分析,提出其有效性與安全性的證據,而且要有兩個月的安全性與不良反應追蹤資料,才可以申請緊急授權使用。台灣對於國內藥廠的要求標準,其實是比美國來得寬鬆,並不是比照美國標準。

註五:因此,如果主管機關想要求申請人採取配合一定要求,只能看《藥事法》或其他辦法有無特別明文,或回歸《行政程序法》第93條,施以行政處分的附款。同理,如果主管機關日後想要廢止該處分,亦能檢視是否存在《行政程序法》第123條所列情況,並依職權全部或一部廢止原處分。

參考資料:

  1. 一起讀判決|關於疫苗採購的緊急使用授權
  2. 食藥署訂定國產COVID-19疫苗緊急使用授權審查標準新聞稿
  3. 國產疫苗緊急使用授權爭議與因應路徑
  4. COVID-19國產疫苗信任危機走火關鍵──比臨床試驗更需要「解盲」的決策過程
  5. 【疫苗解盲幕後】緊急授權標準最後一刻出爐,高端二期成功、聯亞月底揭曉,但得和AZ做療效PK
  6. 國產疫苗解盲爭議 公衛學者籲修法:《藥事法》規定模糊
  7. 強化防疫共同體:疫苗採購及生產等醫療緊急應對措施的法制整備,刻不容緩!
  8. 陽明交大疾呼修法 改善藥事法緊急授權(EUA)法制不備

 

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