國產疫苗的緊急授權標準跟流程有沒有問題？｜白目觀點

即將進入2021年下半年，武漢肺炎的疫情，對臺灣來說才剛開始。

6月10日下午，國產疫苗之一的高端，公布疫苗解盲成果，並未出現嚴重不良反應，血清陽轉率不分年齡層達99.8％ （聯亞則預計6月底揭曉）。

接下來，高端將盡速把二期臨床試驗的相關數據與文件，送交主管機關，申請緊急使用授權審查（Emergency Use Authorization, EUA），為看不見盡頭的防疫生活帶來一線曙光（註）。

一般來說，疫苗研發過程大致可分「臨床前試驗」和「臨床試驗」二階段；後者再分三期，會依試驗需求，逐漸擴大收案人數（註二）。

但為因應疫苗的急迫需求，各國主管機關都很期望在符合科學精神的前提下，透過法規設計與實際運作，加速疫苗審查，無須跑完整個三期，就能及早施打疫苗。

對近日的台灣更是如此。就在高端解盲公布前8小時，衛生福利部食品藥物管理署即正式公告「COVID-19疫苗EUA審查標準」；由於國產藥廠目前僅進行了擴大二期的臨床試驗，如何在這階段就能評估疫苗是否有效，即為爭議焦點。

否定說（下稱成規派）認為：疫苗審查原則必須按部就班完成三期，如果要緊急授權就要按照歐美既有程序，至少要等到三期的期中報告出來才能作。

肯定說（下稱時效派）則表示：二期解盲成功就有機會緊急授權，用目前新發展的方式來取代傳統人體實驗也有一定科學根據，完成三期試驗不但執行困難也緩不濟急。

而緊急授權的標準成為爭議的關鍵在於：臺灣將有別許多國家，打算僅在二期臨床試驗出來後，就開始判斷是否給予緊急授權；此外，標準形成的流程，也不夠明確，少了許多與社會溝通及開放檢視的空間。

這樣的局勢發展到最後，也讓網路輿論（炒股、卡外國疫苗等等）搶走了專業判斷的主戰場；疫苗的授權審查，一秒變為全民對政府的「信任」審查。

以下，本文將簡要介紹緊急使用授權的概念，整理疫苗緊急授權的爭議，檢視流程是否足夠嚴謹，並說明目前各方累積的改善建議（改善建議見文末附錄）。

什麼是緊急使用授權？

所謂緊急使用授權，就是當面臨嚴重疾病等緊急公衛狀態，由政府緊急核准使用某些藥物的流程（相對地，當前述緊急公衛情況消失或引進的藥物有問題，授權即應廢止）。

本來，藥物應該要先向衛生福利部申請查驗登記，經核准發給許可證之後，才能製造或輸入。但緊急授權的目的既在滿足突如其來的公衛需求，也就會在諮詢學者專家，並評估利大於弊之後，馬上開放相關藥物給民眾使用。

具體來說，根據《藥事法》規定，衛福部可以在下面兩種情況，作出緊急授權：

1.     預防、診治危及生命或嚴重失能的疾病，且國內尚無適當藥物或合適替代療法。
2.     因應緊急公共衛生情事的需要。

最後，為了讓行政機關有SOP可以秉公處理，前述《藥事法》規定也就授權衛生福利部制定《特定藥物專案核准製造及輸入辦法 》，以便處理後續具體的核准流程（像是專案核准的申請條件、審查程序、核准基準等）。

緊急授權的標準與流程有何爭議

（一）決定標準是否過於寬鬆？

1. 實際做法

簡單來說，目前衛福部食藥署採取的緊急授權標準，尤其是「療效評估」，將在二期臨床實驗的基礎上，採免疫橋接（immuno-bridging）方式判斷。換言之，先衡量國產疫苗產生的中和抗體（這又是什麼？請見中研院的白話說明），經過一定公式換算，看看是否與之前國人已接種的疫苗（經他國核准EUA者）相當；如果相當，就能證明國產疫苗是有療效的（註三）。

粗略來說，就是拿已上市的國際疫苗廠牌相比（根據食藥署前述公告，打算拿 AZ 跟國產疫苗對比），若新疫苗的抗體程度相近或優於已上市的疫苗，那就可以認定國產疫苗具有保護力。

如同財團法人醫藥品查驗中心表示：這種設計的基本原則是，在確立某個群體臨床保護力的條件下，基於疫苗作用機轉相同，利用免疫橋接的方式進行比較。若比較不同群體間，疫苗所誘發的抗體反應程度相當，則原本已確立的保護力，可藉此橋接到新使用群體，並透過科學、合理的檢驗方法，來確保檢驗值是「可比較且準確」。

2. 爭論

而疫苗之間到底可不可以這樣超級比一比，在本文書寫當下，醫學上仍未有終局定論。

（1）時效派

本派認為，在疫情爆發的緊急情況下，應採取權宜措施，不過還是該基於科學論證來通過緊急使用授權。他們主張，中和抗體效價可以作為判斷是否具足夠保護力的替代指標。

典型看法像是，擔任疫情指揮中心專家諮詢小組委員的李秉穎受聯合報訪問指出：「要等第三期，無視於台灣現在緊急的疫情。世界衛生組織（WHO）為何要開會想要訂保護性抗體標準，就是要讓世界各國疫苗廠有規則可遵循。」

（2）成規派

本派認為，醫療史上「理論上有效、初期人體試驗有效，但大規模臨床試驗發現是無效或有害」數不勝數，再具有吸引力的理論，還是需要大規模臨床試驗加以驗證，這才是近代實證醫學的精神。

這樣看法如同〈國產疫苗緊急使用授權爭議與因應路徑〉，引述台大醫院臨床試驗中心主任陳建煒的意見認為：「從 2020 年底至今，先進國家及 WHO 核准緊急使用的新冠肺炎疫苗，都是用三期試驗的期中分析數據、實證支持可預防臨床疾病為基準（註四），台灣要用更寬鬆的標準，來給國產疫苗緊急授權不是不可以，但應該清楚說明，我們核准的標準是什麼？不同專家對於這課題有不同意見，公開透明才能取得科學社群的信任。」

3. 小結

食藥署直到近日才公布準則，媒體「報導者」認為：主要是因為之前一直期待今年5月26日WHO專家會議中，討論的「疫苗保護力關聯」，能建立出全球公認的抗體保護力（Correlates of Protection, COP）標準──即把國際「中和抗體」標準做出來，抗體達到標準就能證明有效，讓後面開發的疫苗廠就不需要第三期臨床試驗，只要比對COP，如此便可解決台灣EUA標準設計的困難。

該報導進一步指出，但這場會議只是WHO持續進行的網路研討會之一，還在意見交流和蒐集中，並非決策會議，讓食藥署訂定指標也頓失依據。

不過，醫藥品查驗中心在〈國產COVID-19疫苗臨床研發及試驗設計之法規科學考量〉一文，針對「不同平台的疫苗是否可以執行免疫橋接試驗」也指出：各國做法不同，也有持保留看法，但英國法規單位則已核可這種試驗。

報導者也表示：除歐盟外，韓國也很積極，《韓國中央日報》就報導，韓國政府在5月底放寬三期試驗規定，如果候選疫苗可以達到與相比的上市疫苗相似程度的抗體，就能通過三期試驗。

總的來說，世界各國對於COVID-19疫苗保護力的替代標準暫且沒有共識，但仍有國家躍躍欲試；最終食藥署要採取何種比較基準，在這個時間點上，不能說有絕對的是與非。

台大醫院臨床試驗中心主任陳建煒受報導者訪問解釋：「一個主權獨立的國家，政府是對自己的人民負責，我們當然可以用自己的準則，但是國際準則是透明的，台灣準則與國際準則有一樣嗎？這個是可以受公評的。」

因此，也有醫界提出相對折衷的建議：緊急授權審查除需符合食藥署所訂標準外，也需要繳交第三期臨床試驗計畫書，審查通過、開始執行，才在「一定期限（如兩年）」內准許暫時使用，期限到後再審查第三期結果，決定是否正式核准上市。

（二）流程不明是否為問題起源？

1.  行政程序如何影響實質決定？

如同日本學者南博方所言，在種種職權及人事配備下，行政本來就是巨大的生物體，而既屬生物體，則必然具備渴望自由，討厭受拘束的傾向；於是我們不僅可以透過種種規範，約束行政活動的具體內容，也可設計許多程序規定，引導行政落實相關法令。

於是，我們設計一定行政程序，協助機關於管制過程中，獲取資訊、發現真實，進而選擇盡可能正確的決定。比方說，有關疫苗的效力檢測，價值觀十分多元，即有必要在行政機關的決策過程中，廣納不同想法的學者專家參與，並盡可能將決策過程透明化。

如此，也才能充分調和各種想法的優缺點，避免疫情防治淪為全有全無之「零和遊戲」，進一步強化人民對於政府最終決定的「監督」與「可接受性」，讓相關措施化為全民共識，降低不必要的對立，促成更多的攜手合作。

2. 緊急授權的流程哪裡有爭議？

（1）組成不明

食藥署在新聞稿指出：為研訂國內COVID-19疫苗緊急授權標準等議題，自2020年起邀請國內臨床、統計、藥毒理、製造研發及公衛等相關專業領域的專家學者召開數次專家會議，專家意見皆具有獨立性及專業性。

話雖如此，但食藥署在不同階段與哪些專家討論，卻從未公開名單。報導者團隊訪問食藥署署長吳秀梅，後者卻表示：「我也沒有注意欸（名單有沒有公布），因為本來委員就是幫我們審查、提供專業意見，這個都是很客觀的東西，如果公布了讓人家困擾，那有比較好嗎？」

換句話說，官方認為，這類專業審查過程和專家名單應予保密，才能讓專家沒有顧忌，可以在客觀公正的立場下，充分表達意見，以免承擔壓力而不能堅持專業性。

相反見解，就像前開報導者文中，陽明交大公衛所副教授雷文玫所指出：「必須建立其要件和『可問責性』，才能讓討論聚焦，針對證據力、甚至專家成員的檢視，否則怎麼可以授予行政機構這麼大的權限。」

（2）裁量權限極大

目前我國決定可不可以「緊急使用授權」的法律要件，僅有藥事法的寥寥數語：「為預防、診治危及生命或嚴重失能之疾病，且國內尚無適當藥物或合適替代療法，或因應緊急公共衛生情事之需要」。

雖然，藥事法也有授權給中央衛生主管機關制定《特定藥物專案核准製造及輸入辦法》，以便處理專案核准的細節。

但該辦法裡面，針對如何判斷「這是適合的療法，有辦法因應緊急需求」的問題，卻只要求申請人提出「完整治療計畫書、所需藥物數量及計算依據、藥物說明書，或完整預防或診治計畫書（如因應緊急公衛事態之申請目的，足以顯示利益大於風險）」等資料。

換句話說，前述判準似乎有些寬泛，要如何作為具體方針，有效拘束行政機關，在「標規與時效」之間選出最符合人民利益的疫苗？是否最後還是如同沒有指標存在，只能交諸主管機關的臨場決斷？

當這些條文賦予衛福部食藥署極大的決定空間，如同「國立陽明交通大學公共衛生研究所/法律與政策組」的聲明：在緊急授權AZ或Moderna等大廠進口疫苗上，或許尚無爭議，但面對接下來國產疫苗可否根據二期臨床試驗的結果獲得緊急授權？如何保障民眾用藥安全？單憑此些條文作為所有解方，顯然是捉襟見肘。

（3）廠商義務與違背處理不明

目前《特定藥物專案核准製造及輸入辦法》僅規定，經專案核准的製造者在一定期限內，應檢送專案核准藥物的安全或醫療效能評估報告，至於其他可能的配套措施：如上市後的安全監控措施、使用疫苗前對民眾有無說明義務（這是緊急使用授權的疫苗，可能會有什麼風險等等），又或違背前述要求的對應處理等，前述辦法都沒有完整的相應規定（註五）。

凱撒的歸凱撒，上帝的歸上帝

由於國際局勢困難、疫苗採購及供應鏈的不確定性，以國安角度而言，我們若能有自產自製的國產疫苗，將能避免全球國家陸續解封後，臺灣仍需靠鎖國來防疫的窘境。

但是，國產疫苗固然有其必要性，終究沒有人想打進去沒有保護力的東西。於是在有關保護力的替代指標，尚未有全球公認標準的前提下，到底要謹守成規，還是為了時效試試他國之前也有嘗試過的「免疫橋接」，目前仍爭論不休。

無論如何，如果政府決定令廠商可在三期執行過程中提出期中報告，將會使國產疫苗施打計畫繼續延長，如何解決疫苗短缺問題，政府也必須提出配套措施。

反之，政府若決定以二期報告作為國產疫苗緊急使用授權的依據，就要好好向民眾說明在科學上有何論理基礎，以致可以在多數國家未有共識之前，就給予這樣的緊急授權；這也是為了避免讓國產疫苗陷入炒股質疑、圖利廠商等泥淖，進而傷害疫情防治的公信力還有生技產業的未來。

比方說，國民黨智庫永續組召集人陳宜民即質疑：「食藥署公布標準之時機不當，當天下午高端要解盲，結果食藥署是當天上午公布，認為其中恐涉及為廠商量身打造，是不是食藥署有人先看到了解盲結果，才訂出這個標準？」

相對前述，陳建仁受訪則指出：「免疫橋接」運用也非史上頭一遭，過去就曾應用於B肝疫苗、HPV疫苗、流感疫苗等多種疫苗的藥證核發上，「今年疫苗EUA的時空背景，不同於去年，因為醫學界已累積很多新知識和新證據。」

最後，未來相關法規的修正，也是疫情緩和後不可輕易忘卻的事情。不能輕易忘卻當時我們卡在兩派爭執之中，是如何一邊掙扎、一邊求取共識，如果當時有足夠透明清楚的程序規範，是不是能隨著更清楚的決定流程來凝聚想法，減少不必要的爭議。而且有了足夠的法令，也才能命令廠商好好監控疫苗的安全性或副作用。

在保護國民的這條路上，專業的事情固然委由專家代替人民主持無疑，但政府仍有義務步步為營，預先用制度謹慎規劃各種風險的處理流程與標準，這才是民主法治國家應有的理想面貌。

（本次主筆｜網站主編 王鼎棫）

＊本專欄法白主筆室「白目觀點」，每週三晚上更新，給您滿滿時事觀點。

 

附錄：緊急授權的規定該如何完善？

以下整理自：國立陽明交通大學公共衛生研究所/法律與政策組的建議，即《強化防疫共同體：疫苗採購及生產等醫療緊急應對措施的法制整備，刻不容緩！》。

1.     明確規範緊急授權的要件

為強化法律明確性，使主管機關審核時，有所依歸，可以參考歐盟立法例，要求應審酌當時可得之科學證據，評估藥品本身之效益大於其風險，且國內現有藥品無法滿足緊急醫療之需求，而藥品之於公共健康之利益大於等待其有效性資訊完備之風險，方得緊急授權。

2.     期限

參考歐盟立法例，政府對疫苗廠緊急授權應設定期限為1年，必要時得申請展延。

如緊急公共衛生情事已不存在、已有完成查驗登記審查之藥品得以滿足需求、藥品經認定有安全或效能疑慮，或相對人未履行義務時，中央衛生主管機關亦得廢止該授權。另外，在授權期滿或廢止後，主管機關得命產品回收。

3.     緊急授權相對人之義務，應於法律予以明確規定

除對醫事人員及藥品使用者的特定告知事項、產品銷售紀錄之作成、對產品進行安全監視等必要義務外，主管機關另得於緊急授權時，限制藥品之販賣或供應對象，或要求額外進行安全性及有效性研究等。

4.     資訊公開

由於緊急授權生產或進口藥品並未經過完整查驗登記，資訊公開及民眾知情同意的權利，攸關風險管理的透明度，故明確規定緊急授權相關資訊的公開，使民眾得以知悉。

 

註：如同媒體「報導者」指出：「雖然高端二期解盲成功，但要拿到台灣EUA還要通過專家會議審查以及食藥署核可。聯亞則將在6月底進行解盲。其實，兩家本土藥廠無論有無拿到台灣EUA，原本就規畫要進行三期臨床試驗，爭取成為常規疫苗。高端表示，在二期試驗完成有了資料後，就能加速規劃，將會向歐洲藥品管理局申請為常規疫苗，並且尋求在歐盟或友邦國家進行第三期臨床試驗，以取得常規藥證與國際認證為目標；聯亞則已經在印度申請進行三期臨床試驗並獲核可。」

註二：簡言之，臨床前試驗階段，會努力研發疫苗，並配合動物實驗，觀察疫苗是否能讓動物產生良好抗體，驗證有效性。而到了臨床試驗階段，則會再分：

1.     第一期：初探安全劑量、評估副作用。
2.     第二期：小規模收案，測試疫苗效果與安全性，並找出最適合施打的劑量與時程。
3.     第三期：大規模招收高風險地區的健康民眾，確認疫苗的有效性與安全性。

註三：詳細來說，食藥署公布作法如下：

1.     安全性評估標準

所附臨床試驗報告需有接種試驗疫苗受試者至少3000人於接種最後一劑疫苗後至少追蹤1個月，且所有受試者於接種最後一劑疫苗後追蹤時間中位數至2個月的累積安全性資料，並須包含65歲以上特殊族群之試驗結果。

2.     療效評估標準

針對療效評估部分，考量臺灣與美國疫情差異，難以直接在我國執行大規模疫苗療效驗證試驗，食藥署於年初即開始思考如何支持國產疫苗療效，為此，食藥署於第一批AZ疫苗在三月於國內開始接種時，委託部立醫院執行研究計畫，蒐集200位國人接種AZ疫苗之免疫原性結果作為外部對照組，並於五月初起陸續召開專家會議討論，研商以免疫橋接(immuno-bridging)方式，採用免疫原性(中和抗體)作為替代療效指標，衡量國產疫苗誘發產生的免疫原性結果是否與國人接種國外已核准EUA的疫苗相當，作為支持國產疫苗療效的佐證。國產疫苗第二期臨床試驗所得中和抗體效價必須證明不劣於AZ疫苗。國產疫苗和AZ疫苗所有檢體皆由同一個實驗室採用相同方式檢驗，檢驗方法亦以國際標準品共同標定。

註四：如同學者劉宏恩去年投書指出：像是美國食品藥物管理局（Food and Drug Administration, FDA）要求廠商必須進行到第三期臨床試驗做期中分析，提出其有效性與安全性的證據，而且要有兩個月的安全性與不良反應追蹤資料，才可以申請緊急授權使用。台灣對於國內藥廠的要求標準，其實是比美國來得寬鬆，並不是比照美國標準。

註五：因此，如果主管機關想要求申請人採取配合一定要求，只能看《藥事法》或其他辦法有無特別明文，或回歸《行政程序法》第93條，施以行政處分的附款。同理，如果主管機關日後想要廢止該處分，亦能檢視是否存在《行政程序法》第123條所列情況，並依職權全部或一部廢止原處分。

參考資料：

1. 一起讀判決｜關於疫苗採購的緊急使用授權
2. 食藥署訂定國產COVID-19疫苗緊急使用授權審查標準新聞稿
3. 國產疫苗緊急使用授權爭議與因應路徑
4. COVID-19國產疫苗信任危機走火關鍵──比臨床試驗更需要「解盲」的決策過程
5. 【疫苗解盲幕後】緊急授權標準最後一刻出爐，高端二期成功、聯亞月底揭曉，但得和AZ做療效PK
6. 國產疫苗解盲爭議　公衛學者籲修法：《藥事法》規定模糊
7. 強化防疫共同體：疫苗採購及生產等醫療緊急應對措施的法制整備，刻不容緩！
8. 陽明交大疾呼修法 改善藥事法緊急授權（EUA）法制不備